Histamina și antihistaminice, EUROLAB, Imunologie și Alergologie
Histamina - amină biogenă importantă având o greutate moleculară de 111 D, care este un regulator fiziologic al activității diferitelor celule și sisteme, inclusiv sistemul imunocompetent. Mai mult decât atât, histamina este un mediator al reacțiilor alergice de tip imediat.
In 1907, sinteza histaminei in vitro, a fost implementat în primul rând, iar în 1910, histamina a fost izolat din ergot.
Corpul uman și animal este principala sursă de hrană histamină, în special lapte, pâine, carne; De asemenea, el a găsit în unele fructe și plante (urzici, roșii). Histamina este format din proteine prin decarboxilarea histidinei write sub influența decarboxilaza enzimei histidină și fosfatul său cofactor piridoxal.
În 1920 el a fost primul care a formula o idee despre cât de important mediator alergie histamina. In 1937, sa dovedit a fi histamina implicată în reacții alergice la animale.
Cele mai multe dintre histamină într-un organism sănătos este distrus rapid. În prezent, există mai multe căi metabolice histamina, principalele dintre care - gistaminmetiltransferazoy de metilare (în principal, în mucoasa intestinelor, ficat, monocite) și diaminooksidazoy oxidativ dezaminarea (histaminase) predominant în țesuturile intestine, ficat, rinichi, piele, placenta, timus, și eozinofile și neutrofile.
Basophil Histamina granule de tesut este complexat cu heparină. Când degranu-lyatsii bazofile tisulare de disociere a acestui complex pentru a elibera Gist-Ming și heparina, fiecare dintre acestea prezintă efectul.
eliberarea de histamină din celulele care îl conțin, pot fi cauzate prin mecanisme imunologice (specifice) și non-imunologice (nespecifice).
Mecanismul non-imunologic este în acțiune pe bazofile ambele tipuri de substanțe - Liberatore, care, prin ele însele, fără a IgE specifice sunt capabile să inducă procesul de degranulare și histaminei. În prezent, există mai mult de 100 de astfel de compuși, la care substanțele de diferite origini (a se vedea. Secțiunea „alergie medicamentoasă“).
De o importanță fundamentală în mecanismul sintezei și secreției de histamină sunt:
In 1966, Ash și Schild a demonstrat eterogenitatea receptorilor histaminei, și a devenit clar că efectul histaminei depinde de receptor cu care va.
Inițial, au fost izolate două tipuri de receptori histaminici - H1 și H2, iar apoi al treilea tip - H3.
Receptorii H1 se găsesc în principal pe celule ale netede (neischerchennoy) țesuturi și vasele sanguine majore. activarea lor provoacă un spasm al țesutului muscular al trahee, bronhii, crește permeabilitatea vasculară, încetinește conducerea atrioventriculară, amplifică o mâncărime. Prin intermediul receptorilor H1 implementate efectele proinflamatorii prin sporirea eliberarea enzimelor lizozomale din neutrofile. Efectul este realizat atunci când H1 histamina adrenergic legarea prin creșterea nivelelor de cAMP. Antagoniștii receptorilor H1 sunt așa-numitele antihistaminice prima și a doua generație, care vor fi discutate mai jos.
H2-receptori sunt prezenți în diferite țesuturi. legarea cu receptorii H2 histaminici stimulează secreția gastrică și sinteza catecolaminelor, relaxeaza muschii uterului, creste contractilității miocardice, relaxează mușchii netezi ai bronhiilor. Efectul anti-inflamator al histaminei - inhibarea eliberării efectelor lizozomale de neutroni Filov - realizată prin H2-receptori. Mai mult decât atât, histamina este capabil de a îmbunătăți funcția de T-supresori în care receptorilor H2. Sub influența histamine supresorilor-T produc factori supresori, de exemplu, indusă de histamină supresive faktor.Takim, T-supresorii au un efect supresiv asupra sistemului imunitar, de sprijin al receptorilor H2 tolerantnost.Antagonistami sunt burinamid, metilamida, cimetidina, ranitidina, și altele.
In ultimii ani, a constatat că histamina poate fi sintetizată în terminațiile nervoase cerebrale ale histidinei. Rezultat a se leagă de receptor de histamină H3, ceea ce duce la suprimarea ulterioară a eliberării de histamină și de sinteză în sistemul nervos central.
În 1942 a fost sintetizat pentru prima dată antihistaminic Phenbenzamine, iar în 1957 Daniel Bovet a primit Premiul Nobel pentru sinteza și studiul proprietăților unui întreg grup de medicamente antihistaminice, unele dintre care mai târziu a devenit parte a grupului de antihistaminice de primă generație.
În prezent, grupul de antihistaminice de primă generație includ următoarele medicamente:
- Difenhidramina (difenhidramina);
- Dimenhidrinat (Dedalon, Difenhidramină theoclat);
- Fenkarol (Quifenadine);
- Bikarfen (Sequifenadine clorhidrat);
- Promethazine (Pipolphenum, prometazina clorhidrat);
- dimebon;
- Diazolin (Mebhydrolini Napadisylas);
- Suprastin (cloropiramină);
- Tavegilum (Clemastine);
- Setastina (Lorediks);
- Ciproheptamina (Peritol).
Antihistaminicele nu împiedică bazofile degranularea a ambelor tipuri. Mecanismul acțiunii lor se datorează faptului că, având o structură similară cu structura tijei-rezistență concura cu receptorii H1 din urmă și bloc. Eliberată este în timpul unei reacții alergice, histamina este împiedicată de contactul cu o cantitate suficientă de receptorii H1 și astfel efectul său este mult mai puțin pronunțată sau absentă.
Experiența clinică acumulată de-a lungul anilor utilizarea de antihistaminice de primă generație, a arătat că, în afară de efectul anti-histamina, aceste medicamente au o serie de caracteristici ale acțiunii, dintre care cele mai importante au fost următoarele:
- Durata scurtă a acțiunii terapeutice (1,5-3 h):
- Incomplet legarea la receptorii H1 (
Sa constatat ulterior că caracteristicile efectului primelor antihistaminice generație au cauzat o serie de efecte nedorite grave:
- Somnolență, oboseală sau agitație, tulburări de somn;
- Necoordonare, concentrare;
- Amețeli, dureri de cap, de reducere a presiunii, creșterea frecvenței cardiace;
- Uscăciunea în gură, amorțeală a mucoasei orale;
- Dureri de stomac, constipație, greață, vărsături;
- erupții cutanate;
- Bronhospasm, bronșic deteriorarea drenazhirovaniya;
- vedere încețoșată, urinare;
- Creșterea în greutate;
- Necesitatea de a modifica formularea și doze mari.
Pe această bază, dezvoltat în prezent contraindicații pentru H1-blocante:
- Lucrul care necesită activitatea mentală și motorie și concentrarea atenției;
- astm bronșic;
- glaucom;
- ulcer gastric și duodenal;
- Adenom de prostata, retentie urinara;
- Primirea sedative, hipnotice, inhibitori MAO, protivodiabetiche-ing, alcool, care nu pot fi combinate cu utilizarea de antihistaminice;
- boli cardiovasculare, boli de rinichi;
- Riscul de crestere in greutate.
Astfel. H1-blocante din prima generație au o serie de efecte nedorite, care limitează utilizarea lor cu siguranță. În același timp, oamenii de știință de proiect că, în viitorul apropiat, ei vor rămâne pe piață ca agenți farmacologici utilizate punct de vedere clinic. Acest lucru va contribui la următoarele circumstanțe:
- O experiență clinică foarte mare de utilizare a acestora;
- Prezența acestor efecte secundare, care în anumite situații clinice pot deveni de dorit (de exemplu, același efect sedativ);
Antihistaminicele sunt a doua generație. Prezența acestor reacții adverse la antagoniști ai histaminei clasice a condus la căutarea de noi H1-blocante. In 1977, un nou antihistaminic, care, având o capacitate pronunțată de a inhiba o reacție alergică a pielii, practic nici un efect sedativ. Astfel, a început ieșirea la antihistaminicele spital din a doua generație, care includ:
- Terfenadină (Taldau, Trex, Gistadil, Bronal);
- Loratadina (Claritin);
- Astemizol (Gismanal, Gistalong, Astemisan);
- Cetirizina (Zyrtec, Tsetrin);
- Acrivastină (Sempreks);
- Ebastina (Kestin);
- Azelastine (spray-ALLERGODIL nazal);
- fexofenadina;
- Levocabastina (Gistimet).
Caracteristici de acțiune ale H1-blocante, a doua generație a le distinge de H1-blocante clasice. Aceste caracteristici sunt:
- afinitate mare pentru receptorul H1;
- debut rapid al acțiunii (cu excepția astemizol);
- durată suficientă (12-24 ore);
- Absența altor blocarea receptorilor;
- Scăzut (sau nu) permeabilitatea BBB - lipsa de sedare;
- Absența mesei;
- Lipsa de tahifilaxie Propafenonă;
- Nu impuls sedare sub influența alcoolului;
- Capacitatea de a combina cu deprimante ale sistemului nervos central.
Avantaje în comparație cu H1-blocante prima generație sunt determinate de următoarele caracteristici ale acțiunii lor:
- Lipsa de sedare (numirea elevi, oameni de muncă intelectuală, operatori, șoferi);
- Lipsa de efect asupra sistemului cardiovascular, ale cailor urinare, stomac, intestine, ochi și membranele mucoase, etc.;
- Aplicarea o dată pe zi, indiferent de masa;
- Posibilitatea de utilizare prelungită fără a compromite efectele terapeutice;
- Capacitatea de a utiliza un indicații terapeutice mai largi.
Trebuie amintit faptul că, în majoritatea cazurilor, nu posedă activitate antihistaminică H1-blocante în sine a doua generație, și metaboliți, care sunt formate din ele (cu excepția acrivastină și fexofenadină tseti-rizina, care nu suferă o metabolizare și să opereze independent). Aceasta explică variabilitatea eficacității la persoane diferite, care pot fi legate de caracteristicile individuale ale metabolismului medicamentului (cum ar fi congenitală sau dobândită).
În cazul metabolismului pronunțat unele H1-blocante a doua generație în corpul pacientului poate fi produs o concentrație ridicată a materiei prime cu dezvoltarea ulterioară a efectelor secundare nedorite extrem: efectul cardiotoxic.
În prezent, factorii de risc care pot crește concentrația sanguină a antihistaminicelor de generația a doua cunoscute:
- supradozaj;
- Afectarea funcției hepatice;
- Abuzul de alcool;
- Antibiotice (macrolide) - eritromicină, claritromicină;
- Primirea medicamente antimicotice (Nazol) - fluconazol, itrokonazola, ketokona-frasin nikonazola.
Trebuie amintit, și factorii de risc care pot crește intervalul QT:
- anomaliile electrolitice (Mg, K);
- bolile cardiace (ischemie, miocardita, cardiomiopatii);
- medicamente antiaritmice (chinidina, sotalol, disopiramidă, Cordarone);
- Medicamentele psihotrope (fenotiazine, triciclice și antidepresive tetraciclice);
- Antibacteriene (macrolide Biseptolum și colab.);
- Utilizarea combinată a antihistaminice, cum ar fi terfenadină, astemizol.
Printre medicamentele antihistaminice administrate de generația a doua dintre cele mai studiate și bine stabilite în multe țări din întreaga lume sunt medicamente, cum ar fi cetirizina (sup-tech despre acest medicament pentru mai multe detalii vezi capitolul „dermatita atopică), și loratadina (Claritin). Mă întreb ce proprietățile lor antialergici nu numai din cauza blocadei receptorilor H1. Studiile efectuate în ultimii ani au scos la iveală un număr destul de efecte legate de așa-numitul neantigistaminnym. Sa dovedit că proprietățile lor antialergice, în plus față de o acțiune anti-histamina, datorită faptului că aceste medicamente sunt:
- Activating inhibă fluxuri de Ca ++ într-o celulă;
- Inhibă eliberarea de histamină de către bazofile ambele tipuri (acțiunea membrană yuschee);
- Acesta inhibă producerea și eliberarea de PGD2.
- Acesta inhibă formarea diferitelor clase de molecule de adeziune, inclusiv ICAM-1 (un marker al inflamației allergenindutsiruemogo);
- Acesta inhibă chemotaxia eozinofilelor și acumularea lor în agregarea plachetară la nivelul mucoaselor.
- Inhibă formarea anionului superoxid.
- Reduce permeabilitatea vaselor de sânge.
De la Claritin caracteristici relevante clinic sunt cele mai importante sunt următoarele:
- Reducerea umflarea mucoasei nazale datorită scăderii permeabilității vasculare;
- efect bronhodilatator moderat la pacienții cu astm atopic;
- Sensibilitatea redusă a bronhiilor a pacienților cu astm atopic histamină, iar acest efect este în creștere în câteva zile de la începerea administrării și durează timp de 5-6 zile după retragerea acesteia;
- Precauție la pacienții cu AAA atât faza precoce și tardivă bronhoobstructiv cauzată de inhalarea unui alergen;
- Efectul antitusiv la pacienții cu tuse, alergică și nealergică natura.
Având în vedere mecanismul de acțiune al medicamentelor, în prezent timp gama determinată de indicații pentru aplicarea sa clinică:
- Febra fânului și rinita alergică perenă, conjunctivita;
- urticarie acută și angioedem (Quincke);
- Tratamentul comprehensiv al dermatozelor pruriginoase (dermatită atopică, eczeme cronice, etc.);
- Ambutisare histaminergici (pseudoalergice) sindroame cauzate de gistaminoliberatorov aplicare și a preparatelor ce conțin histamine și alimente
- Inhibarea reacțiilor alergice la înțepăturile de insecte si intepaturi;
- Prevenirea complicatiilor de imunoterapie, vaccin;
- Ca tratament adjuvant in tratamentul complex al astmului atopic.
Antihistaminicele sunt de-a treia generație.
În ultimii ani, practica clinică globală include antihistaminice de generația a treia. Unul dintre ei în Ucraina a înregistrat desloratadina (Aerius) și Fex-fenadin (Telfast).
O trăsătură distinctivă a medicamentelor de generația a treia este că acestea nu sunt metabolizate in ficat, deoarece în sine reprezintă un metabolit al loratadinei și gazon-Nadine (respectiv) și funcționează în mod independent. În plus, ei, în plus față de proprietățile stamina pur antigen, de asemenea, au capacitatea de a suprima inflamatie.